医健年报扫描丨奥布替尼撑起诺诚健华营收 BTK抑制剂“三足鼎立”变“四方争霸”如何突围?

达约6.25亿元,其中奥布替尼收入约5.66亿元,较上年同期上涨163.6%,主要由于奥布替尼纳入国家医保后加速放量。与此同时,诺诚健华年内亏损由2021年0.66亿元增加至2022年8.94亿元。若不计算股份支付开支及未变现汇兑损益的影响,则年内损益转亏,由2021年的溢利260万元减少至2022亏损4.74亿元。

据诺诚健华方面介绍,其2022年不断推进管线进展,核心产品奥布替尼在多发性硬化(MS)、系统性红斑狼疮以及血液肿瘤治疗等领域研发均有进展。目前,我国共有4款BTK抑制剂获批上市,分别为杨森的伊布替尼、百济神州的泽布替尼、诺诚健华的奥布替尼,以及最新上市的阿斯利康阿可替尼。阿可替尼的获批也让BTK抑制剂由原来的“三足鼎立”变成“四方争霸”,市场竞争愈加激烈,诺诚健华奥布替尼能否凭借其靶点专一以及完全缓解率(CR)高的差异性优势再杀出一片天地,有待后续市场的进一步检验。

值得注意的是,就在2月份,渤健决定终止与诺诚健华关于BTK抑制剂奥布替尼的合作。对此,市场评论声音不一。不过,在诺诚健华看来,这并非退货,而是重获奥布替尼自免权益,1.25亿美元首付款不可退还、不予抵扣,奥布替尼的自身免疫性疾病管线重归公司,诺诚健华也向21世纪经济报道记者表示,鉴于良好的中期数据,公司仍会积极布局出海,因为出海对于biotech而言至关重要。

财报显示,诺诚健华2022年度总收益为6.25亿元,而2021年度为10.43亿元,总收益减少4.18亿元,收益减少的原因是主要由于业务合作产生的收入减少,该项收入由2021年的7.76亿元减少至2022年的0。

在总收益下降的情况下,诺诚健华核心产品宜诺凯(奥布替尼,BTK抑制剂)的收益仍保持增长,2022年收益为5.66亿元,较2021年同期的2.15亿元增加164%。关于该产品销售增长的原因,业绩公告指出,主要由于新版国家医保药品目录顺利推行,以及其内部商业化团队进行有效的市场渗透,同时,奥布替尼也获中国临床肿瘤学会(CSCO)《恶性淋巴瘤诊疗指南》推荐。

关于奥布替尼的研发进展,诺诚健华方面介绍,在MS治疗方面,奥布替尼治疗MS全球II 期临床试验的12周中期分析数据达到主要终点。奥布替尼显著降低了多发性硬化患者的疾病活动。与安慰剂相比,每天一次50毫克剂量组、每天两次50毫克剂量组以及每天一次80毫克三个剂量组的钆增强T1脑部累计新发病灶分别减少71.1%(P=0.0238)、80.8%(P=0.0032)和92.1%(P=0.0006),呈现剂量依赖性的改善趋势。P值展现了显著的统计学意义,因此临床II期不需要继续患者入组。

诺诚健华正进一步加强药物发现平台,通过B细胞和T细胞通路开发自身免疫性疾病领域的全球前沿靶点,除多发性硬化外,奥布替尼治疗系统性红斑狼疮(SLE)IIa 期临床试验取得积极效果,研究显示奥布替尼安全性和耐受性良好,疗效呈剂量依赖性的改善趋势,同时IIb期临床试验已启动。

除此之外,在血液肿瘤治疗领域,奥布替尼治疗复发/难治性边缘区淋巴瘤(MZL)患者的新适应症上市申请(sNDA)获国家药品监督管理局(NMPA)优先审评。同时,在美国,奥布替尼治疗复发/难治性套细胞淋巴瘤(MCL)的 II 期注册临床试验已完成患者入组,预计明年递交NDA上市申请。在DLBCL(弥漫大B细胞淋巴瘤)领域,诺诚健华也在进行深度布局,奥布替尼一线治疗DLBCL MCD 亚型注册研究已启动。

据介绍,BTK(布鲁顿酪氨酸激酶)表达于B淋巴细胞前B细胞至B细胞成熟阶段,可通过激活细胞周期正向调控因子和分化因子,调控B细胞的发育、分化。同时,也可通过调节促凋亡和抗凋亡蛋白的表达调控B细胞的存活、增殖。BTK是B细胞相关恶性肿瘤,包括CLL(慢性淋巴细胞白血病)、NHL(非霍奇金淋巴瘤)和套细胞淋巴瘤等的潜在治疗靶点。

根据华经产业研究院报告数据,全球BTK抑制剂市场增长迅速,从2016年的22亿美元增长到2020年的72亿美元,期间年均复合增长率约为34.1%。而在中国市场方面,自首个BTK抑制剂2017年在中国获批后,中国BTK市场规模迅速增长,从2018年的2亿元增长至2020年的13亿元,其中,2019年其市场规模增速接近120%,预计该市场规模将以58.6%的复合年增长率于2025年增长到131亿元。

关于全球BTK抑制剂行业竞争格局,华经产业研究院介绍,目前全球范围内共上市6款BTK抑制剂,艾伯维/强生的Imbruvica占比最大,2021年总计营业收入97.77亿美元,同比增长2.8%。2021年9月,艾伯维成功维护了Imbruvica在美国的专利,将禁止竞争对手在2036年前销售仿制药。

据统计,目前中国有4款BTK抑制剂获批上市,获批适应症都在淋巴瘤领域,分别为杨森(强生)的伊布替尼、百济神州的泽布替尼、诺诚健华的奥布替尼以及阿斯利康的阿可替尼。其中,阿斯利康的阿可替尼胶囊于3月22日获批,而另外三款药物均已纳入医保。据华经产业研究院介绍,2018年,伊布替尼进入医保目录。2020年12月,泽布替尼针对MCL和CLL/SLL的二线治疗两项附条件获批适应症进入医保,并于2021年3月生效。2021年12月,泽布替尼新增WM二线治疗症进入医保目录,奥布替尼针对MCL及CLL/SLL的两项适应症也纳入医保目录。

在阿可替尼胶囊上市后,中国BTK抑制剂的市场争夺,已从“三国演义”变为“四方争霸”,面对日趋激烈的竞争,奥布替尼的差异性如何体现,诺诚健华向21世纪经济报道记者介绍,首先,奥布替尼的靶点专一,副作用较小,在不良反应中,未出现房颤等不良事件;同时,奥布替尼治疗达到的完全缓解率(CR)高。在慢性淋巴瘤领域,奥布替尼的CR可达到26.3%,高于其竞品,属于best CR。

作为一家Biotech,出海也是诺诚健华的重要发展路径,但在不久前,其核心产品奥布替尼的出海之路遭遇波折。2月15日,诺诚健华宣布,渤健已通知公司,为便利而终止双方就有望治疗多发性硬化症(MS)和其他自身免疫性疾病的口服小分子布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂(BTK)奥布替尼的全球开发和商业化达成的合作和许可协议。诺诚健华将重获协议项下授予渤健的所有全球权利,包括相关知识产权、研发决策权、生产和商业化权益,以及源自奥布替尼的商业收益。双方将在90天内完成权益过渡。

一名了解新药研发的业内人士向21世纪经济报道记者介绍,根据一项对过去7年中国市场中国药企和海外药企进行跨境许可交易的研究,跨境许可交易被终止的原因主要有以下三类:首先是药物临床试验数据不佳,无法达到预期效果;其次是与公司战略调整有关,包括公司未来重心可能转移到其他管线,以及公司被收购;此外,国内外大环境也是可能导致跨境交易终止的原因之一。

关于双方合作和许可协议终止的原因,有部分业内人士猜测,二者“分手”的原因可能是由于奥布替尼在治疗MS临床试验时,出现了有限的安全性问题;也有市场猜测可能与渤健的管线调整有关,渤健的管线更加聚焦于Late stage,将更多资源集中于后期管线。

实际上,就在渤健和诺诚健华分手消息传来的同一天,渤健公布了2022年财报:全年总营收101.73亿美元,同比下降7.36%,其中,产品净销售额79.88亿美元,同比下降9.7%。

实则近4年来,渤健的营收在持续下降,甚至在其优势领域,多发性硬化症和髓性肌萎缩症产品的增长也不如人意。在此背景下,渤健不得不选择开源节流,聚焦将有限的资源投入到拳头产品上。2月15日,渤健CEO在电话会议上透露,今年上半年,渤健会专注于重新调整公司的方向,将重心放在产品销售额增长上,着眼于成本。

另外,诺诚健华向21世纪经济报道记者介绍称,在此前的License out中,基本都以国别为标准进行权益转让,例如将海外权益出售给国外企业,而诺诚健华与渤健的合作则是以疾病进行划分,将自身免疫性疾病领域权益出售给渤健;如今,这些权益已回归诺诚健华,未来再进行出海合作的可行性有很多,奥布替尼的MCL临床试验已在美国完成患者入组,诺诚健华也可以尝试将肿瘤和自身免疫性疾病领域进行打包,将二者的海外权益出售给合作方。此外,由于BTK在自身免疫性疾病全球都尚未成药,而目前出色的有效性数据,也可以帮助公司按照适应症继续寻求合作伙伴。

在过去一年多的时间中,诺诚健华也一直致力于出海,2022年11月22日,诺诚健华宣布,奥布替尼在新加坡获批用于治疗复发/难治性MCL。

对于Biotech的出海选择,业内人士认为,Biotech从出生之日起,就必然需要走国际化道路,产品在FDA获批上市,对于创新药企而言十分重要,庞大的美国市场可以为创新药企提供足够的收入,以弥补其巨额前期投入,除美国外,前往欧洲市场获批也是创新药企出海的另一重要路径。同时,如果产品具有足够的创新性,也可以通过License out获取可观的收入。

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